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大脳辺縁系前皮質の脊椎の喪失は、初期のマウスの作業記憶に悪影響を与える

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大脳辺縁系前皮質の脊椎の喪失は、初期のマウスの作業記憶に悪影響を与える

分子精神医学 (2023)この記事を引用 679 アクセス 6 Altmetric Metrics の詳細 幼少期の逆体験は、複数の脳領域の神経構造とシナプス機能を形成する可能性があります。

分子精神医学 (2023)この記事を引用

679 アクセス

6 オルトメトリック

メトリクスの詳細

人生の早い段階での有害な経験は、脳の複数の領域で神経構造とシナプス機能を形成し、その後の人生で明確な認知機能の欠損につながる可能性があります。 内側前頭前皮質の主要なサブ領域である辺縁前皮質（PrL）の錐体細胞に焦点を当て、生後数日間の飼育環境を変えることによって生成された確立された動物モデルで、幼少期の逆境（ELA）の影響が調査されました。 2歳から9歳（P2-P9）は、敏感な発達期です。 ELA は PrL 錐体細胞の樹状突起スパインに永続的な有害な影響を及ぼしますが、これは空間的に限定された領域で最も顕著です。 具体的には、ELA は薄いスパインとキノコ型スパインの両方に影響を及ぼし、ELA によって引き起こされるスパインの喪失は、層 II ～ III および V ～ VI の PrL 錐体細胞の選択的な樹状セグメントで観察されます。 ELA マウスでは、シナプス後密度タンパク質 95 (PSD-95) で表されるシナプス後点の減少は、シナプトフィジン標識シナプス前点ではなく、PrL におけるスパインの選択的喪失を裏付けています。 相関分析により、PrL におけるスパインとシナプス後点の喪失が ELA マウスの空間作業記憶の低下の一因となっており、細いスパインが作業記憶のパフォーマンスに主要な役割を果たしている可能性があることが示されています。 スパインの喪失がグルタミン酸作動性伝達に影響を与えるかどうかをさらに理解するために、Thy1 発現 PrL 錐体細胞のグループで AMPA および NMDA 受容体媒介シナプス電流 (EPSC) を記録しました。 ELA マウスはグルタミン酸作動性伝達の低下を示し、これは PrL の GluR1 および NR1 サブユニットの発現低下を伴います。 最後に、興奮性 DREADD を介して Thy1 発現 PrL 錐体細胞の活性化を上方制御すると、T 迷路ベースの課題における ELA マウスの作業記憶性能を効率的に向上させることができ、ELA 誘発性の記憶障害の回復における化学遺伝学的アプローチの可能性が示されました。

人生初期の逆境（ELA）は、樹状構造とニューロン活動に多大な影響を及ぼし、その後の人生で認知障害を引き起こす可能性があります[1、2、3、4、5]。 齧歯動物に関する研究では、敏感な発育期に変化したケージ環境を介してELAを行うと、動物が成体になると宣言記憶機能と認識記憶機能が徐々に破壊されることが明らかになりました[6、7、8、9]。 重要なことは、進行性の記憶障害は、記憶機能を維持する脳領域の樹状枝とシナプス接触の遅延に大きく依存していることである。 多くの研究で、ELA によって引き起こされる海馬の樹状突起萎縮と脊椎喪失が報告されていますが [6、7、8]、樹状突起の変化は ELA マウスの前頭前皮質 (PFC) でも見られています [10]。 出生後の発達中、海馬は基本的に PFC における錐体細胞の適切な分化と維持に貢献します [11、12、13]。 研究では、前頭前野機能の成熟における海馬入力の寄与がさらに特定されており[11、13]、海馬とPFCの間の密接な関係が強調されています。 海馬のシナプス構造および記憶機能に対するELAの有害な影響は広く研究されている[例、6、9、14、15、16]が、前頭前野細胞および前頭前野依存性機能に対するELAの潜在的な影響については、ほとんど研究されていないままである。

げっ歯類の PFC は、辺縁前皮質 (PrL)、辺縁下皮質、内側無顆粒皮質、および前帯状皮質から構成される、解剖学的および機能的に不均一な脳構造です [17、18]。 PrL は、PFC の最も研究されているサブ領域の 1 つであり、作業記憶などの一連の認知プロセスに関連付けられています [18、19、20]。 このサブ領域の主な細胞は、層 II ～ III および V ～ VI に存在する錐体細胞で、全細胞集団の約 80 ～ 90% を占めます [21]。 研究により、層 II ～ III および V ～ VI の錐体細胞は、生理学的特性と求心性投射の点で異なることが示されています [11、12、13、22、23、24、25、26、27、28、29、30 、31、32]。 たとえば、層 II 〜 III の錐体細胞は扁桃体基底外側からの投射を受け取る [30] のに対し、層 V 〜 VI の細胞は腹側海馬および視床背側核から単シナプス性グルタミン酸作動性入力を受け取ります [32]。 具体的には、PrL錐体細胞の樹状突起スパインは、外因性グルタミン酸作動性入力の主な標的であり[11,12,13]、作業記憶の構造的基盤を形成すると考えられている[33,34,35]。 これらの脊椎は、前頭前野の活動の成熟と、前頭前野と海馬のシナプス接続の維持に不可欠です。 脊椎の数、サイズ、形状の変化は、シナプス接触やニューロン活動の変化と関連しており、正常な前頭前野の機能を妨げる可能性がある[33、34、36]。 実際、研究では、発達中のPFCにおけるニューロン活動は、II層からIII層に存在する錐体細胞によって顕著に駆動されることが報告されており[37、38]、錐体細胞のスパインの喪失と、錐体細胞の異常な細胞活動およびネットワーク活動とが関連しているとの報告がある。前頭皮質 [39、40]。 異常なシナプス作用と前頭活動の混乱は、さまざまな精神障害における認知機能障害および感情機能障害と強く関連しています[例、39、41、42]。

 0.05). Scale bars = 25 µm (low magnification in A–D), 6 µm (bottom panels in A, B and right panels in C, D)./p> 0.99) (Fig. 1H). ELA-associated spine loss (F1,15 = 25.37, P = 0.0001) and segment-dependent differences in spine density (F11,165 = 301.9, P < 0.0001) were significant. The post hoc test indicated that spine loss in the ELA mice derived from a lower density of spines on apical dendritic segments at 200–280 µm from the soma (*P < 0.05, **P < 0.01), and both thin and mushroom-type spines were affected (Fig. 1I–K). On basal dendrites, spines were not affected by ELA (P > 0.05) (Fig. 1I–K)./p> 0.05) (Fig. 2G–I). Taken together, these data suggest that ELA selectively affects spines on apical dendrites of pyramidal cells in layers II-III and V-VI, leading to loss of both thin and mushroom-type spines in the PrL./p> 0.05). Interestingly, when the spines were organized by thin and mushroom-type, the density of thin spines, but not mushroom-type spines, positively correlated with T-maze performance in both ELA mice (thin: r = 0.65 and 0.70 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (thin: r = 0.61 and 0.59 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 3M). Taken together, these data suggest that spine loss in the PrL contributes to impaired working memory in ELA mice and that thin spines may play a major role in working memory performance./p> 0.05) and size distribution (F1,22 = 1.69, P = 0.2066 in layers II-III; F1,22 = 1.56, P = 0.2244 in layers V-VI) of Syn-ir puncta between ELA and control mice./p> 0.05) (I). Size distribution of PSD-95-ir puncta (J, K) suggested loss of synapses, particularly those at a size of 0.1-0.2 µm3 or 0.45–0.60 µm3 in ELA mice (post hoc test, *P < 0.05, **P < 0.01). Scale bars = 5 µm (D, E and G, H). L, M Reduced PSD-95 expression correlates with poor working memory performance in ELA mice. Positive correlations were observed between the spontaneous alternation in a T-maze and the number of total PSD-95-ir puncta in layers II-III (Pearson r = 0.69, P < 0.01) and V-VI (r = 0.62, P < 0.01) (L). A positive correlation was also observed between the memory performance and the number of small PSD-95-ir puncta (0.1–0.2 µm3) in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05)./p> 0.05; controls: r = 0.26 and 0.30 in II-III and V-VI, respectively, P > 0.05). Considering that PSD-95-ir puncta at sizes of 0.10–0.20 µm3 and 0.45–0.60 µm3 were selectively affected by ELA as described above, these puncta were sub-grouped into small (≤ 0.20 μm3), medium (0.25–0.40 μm3), and large (≥ 0.45 μm3) sizes in each mouse. The small puncta positively correlated with working memory index in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 4M). The medium and large puncta did not correlate with memory performance in either ELA or control groups (all P > 0.05). These data are consistent with the effects of ELA on dendritic spines in the PrL, supporting the note that ELA interrupts the maturation of spines and postsynaptic elements in the PrL. The positive correlation between small PSD-95-ir puncta and spontaneous alternation in individual animal groups supports the importance of dendritic spines, particularly thin spines in working memory performance./p> 0.05) (Fig. 5E–G)./p> 0.05) (Fig. 6H). Additional ELA mice received a PrL injection of control virus AAV2-DIO-mCherry and served as a control for potential off-target effects of CNO. Application of CNO did not improve working memory in ELA mice with the control vector (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48) (Fig. 6I). Furthermore, CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (F1,14 = 0.02, P = 0.90; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6J) or induce an anxiety-like phenotype in a swim test (F1,14 = 0.10, P = 0.75; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6K) in mice treated with Gq-DREADDs. Together, these data suggest that exciting the PrL cells in ELA, but not control mice, increases working memory performance./p> 0.05) (H). I Administration of CNO did not improve working memory in ELA mice that were infected with a control virus AAV2-DIO-mCherry (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48). J, K CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (main effect of CNO: F1,14 = 0.02, P = 0.90; main effect of ELA: F1,14 = 0.07, P = 0.79; post hoc test, all P > 0.05) or induce an anxiety-like phenotype in a forced swim test (CNO effect: F1,14 = 0.10, P = 0.75; ELA effect: F1,14 = 0.28, P = 0.60; post hoc test, all P > 0.05) in both control and ELA mice treated with Gq-DREADDs. Scale bars = 700 µm (A), 40 µm (B, C), 200 µm (left panels in D, E), and 30 µm (right panels in D, E)./p>