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Aug 31, 2023

細胞骨格の乱れにより、肥大型心筋症モデルにおける交感神経刺激時の不整脈誘発性脆弱性が増加する

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11296 (2023) この記事を引用 338 アクセス 5 Altmetric Metrics の詳細 家族性肥大型心筋症 (FHC) 患者は、激しい運動を避けることが推奨されます。

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11296 (2023) この記事を引用

338 アクセス

5 オルトメトリック

メトリクスの詳細

家族性肥大型心筋症（FHC）患者は、不整脈のリスクが高まるため、激しい運動を避けることが推奨されます。 ミオシン重鎖遺伝子 (MYH6) にヒト FHC の原因となる変異 R403Q を発現するマウスは、細胞骨格の乱れや不整脈感受性の増加など、ヒトの表現型を再現します。 イソプロテレノールの in vivo 投与後、変異マウスは頻脈性不整脈、回復不良、疲労を示しました。 不整脈はβ遮断薬アテノロールとプロテインキナーゼA阻害剤PKIで軽減された。 変異心筋細胞は、再分極予備力とコネキシン 43 発現の低下により、活動電位が大幅に延長され、自動化を引き起こしました。 イソプロテレノールはサイクル長を短縮し、電気的不安定性を増大させました。 驚くべきことに、イソプロテレノールは CaV1.2 電流を増加させませんでした。 われわれは、超解像ナノスコピーを用いて評価したCaV1.2-β1アドレナリン受容体共局在の変化と、変異心臓におけるCaV1.2リン酸化の増加を発見した。 我々の結果は、筋細胞の乱れに関連するイオンチャネル発現、共局在、およびβアドレナリン受容体シグナル伝達の変化が、R403Q変異心臓の電気的不安定に寄与していることを初めて明らかにした。

不整脈と早期突然死は、交感神経活動の亢進によって発生する可能性のある遺伝性心疾患患者の悲劇的な後遺症です1、2、3。 家族性肥大型心筋症 (FHC) は、他の負荷条件がない場合の心肥大を特徴とする心筋の原発性疾患です。 これは、多くのサルコメアタンパク質をコードする遺伝子の欠陥によって引き起こされる常染色体優性疾患です。 病気の原因となる変異体の大部分は、βミオシン重鎖 (MYH7) およびミオシン結合タンパク質 C (MYBPC3) に存在します4。 FHC の進行には、エネルギー代謝の変化、筋細胞のリモデリング、細胞骨格タンパク質の組織化の乱れ、線維化が関与し、心不全や心臓突然死などの重大な有害な心臓イベントを引き起こすことがよく知られています 5、6、7。 激しい運動は心室頻拍性不整脈を促進すると考えられているため、FHC 患者には激しい身体活動や競技スポーツを避けることが推奨されます 8。 線維症と肥大は不整脈の基質として認識されていますが、心筋細胞の電気的特性の変化とアドレナリン作動性刺激に対する反応も、心室不整脈や心臓突然死の発生に寄与する可能性があります1,9。

ヒトでは、MYH7 の R403Q バリアントは、心臓突然死の発生率が高い、早期発症かつ進行性の心筋機能不全を特徴とする重度の FHC を引き起こします 10。 MYH6 に R403Q 変異を発現するマウスは、成体マウスの心臓で MYH7 と配列相同性の高い主要なミオシン アイソフォームをコードし、生後 30 週目から肥大型心筋症の顕著な特徴を発現します5。 ホモ接合マウスは出生時には生存可能であり、解剖学的には正常に見えますが、重度の拡張型心筋症を患って7日目までに死亡します。 R403Q MYH6 変異 (αMHC403/+) のヘテロ接合性マウスは正常な寿命を持ち、心臓機能も保存されています。 若いヘテロ接合マウスは、筋原線維の見当識障害、筋細胞の乱れ5、L型カルシウムチャネル動態の変化、および筋細胞肥大、筋細胞傷害および線維症の発症に先立つミトコンドリア代謝活性の変化7を示します。 肥大の存在に関係なく、心臓は拡張機能の障害、筋細胞の細胞骨格の乱れ、エネルギーの変化を示します11。

FHC 患者と同様に、αMHC403/+ 肥大マウスは激しい運動をすると重篤な不整脈を引き起こす可能性があります 5,12。 不整脈の発症に寄与する病態生理学は不明です。 心室ペーシング中のαMHC403/+肥大心臓の高解像度光学マッピングを使用した研究では、線維化の量またはパターンと不整脈の誘発性の間に直接の相関関係は見出されませんでした13。 細胞レベルでの不整脈の形成は、カルシウム恒常性の変化と再分極予備力の減少という 2 つの重要な概念を中心としています 14,15。 αMHC403/+ マウスは、筋フィラメントのカルシウム感受性の増加 16 に加えて、心臓のカルシウム放出ユニットを形成するタンパク質であるカルセクエストリン、トリアジン、ジャンクチンおよびリアノジン受容体 2 (RyR2) の発現の減少により、筋小胞体カルシウム含有量の大幅な減少を示します 11。 興味深いことに、前心筋症αMHC403/+マウスから単離された心筋細胞では拡張期または収縮期のカルシウム濃度に差は測定されなかったが、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬は肥大の発症を防止した11,17。 さらに、αMHC403/+ マウスでは、再分極の変化に寄与する肥大の発症に先立って、再分極する K+ 電流の初期リモデリングが報告されています 18。 しかし、交感神経系の刺激が不整脈の形成に及ぼす影響は不明です。