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Jul 22, 2023

PD のターゲットを絞った配信

BMC Medicine volume 21、記事番号: 327 (2023) この記事を引用 231 アクセス 1 Altmetric Metrics の詳細 CD133 は、いくつかの種類の腫瘍における癌幹細胞 (CSC) のマーカーと考えられています。

BMC Medicine volume 21、記事番号: 327 (2023) この記事を引用

231 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

CD133 は、肝細胞癌 (HCC) を含むいくつかの種類の腫瘍における癌幹細胞 (CSC) のマーカーであると考えられています。 CD133 陽性 CSC を標的とするキメラ抗原受容体特異的 T (CAR-T) 細胞は、HCC の臨床治療ツールとして登場しましたが、免疫原性、臨床グレードの組換えウイルスベクターの高コスト、および挿入変異誘発の可能性により、臨床応用が制限されています。 。

PD-1 をブロックする scFv を分泌する CD133 特異的 CAR-T 細胞 (CD133 CAR-T および PD-1 s 細胞) は、minicircle テクノロジーのSleeping Beauty トランスポゾン システムと、CD133 CAR-T および PD-1 の抗腫瘍効果を使用して構築されました。 s細胞はインビトロおよびインビボで分析されました。

単変量解析により、後期段階（II および III）の男性患者における CD133 発現は、無増悪生存期間（PFS）（P = 0.0057）および全生存期間（OS）（P = 0.015）の悪化と有意に関連していることが示されました。多変量解析では、OS が悪化する傾向が示されました (P = 0.041)。 進行性HCCの男性患者は、早期のHCC患者と比較して約20倍高いPD-L1複合陽性スコア（CPS）を示した。 我々は、ミニサークルベクターを含むスリーピングビューティーシステムに基づいて、PD-1を遮断するscFvを分泌できるCD133 CAR-TおよびPD-1s細胞の生成に成功した。 CD133 CAR-T 細胞および PD-1 s 細胞は、インビトロおよび異種移植マウスモデルにおいて、HCC に対して顕著な抗腫瘍活性を示しました。 したがって、CD133 CAR-T および PD-1 s 細胞は、進行性 HCC の男性患者における CD133 陽性 CSC を標的とする治療的に扱いやすい戦略である可能性があります。

私たちの研究は、ミニサークルベクターからスリーピングビューティーシステムに基づくチェックポイント阻害阻害剤も分泌できるCAR-T細胞を構築するための非ウイルス戦略を提供し、進行性HCCおよび高CD133発現（免疫組織化学スコア中央値）を有する男性患者に対するこの戦略の潜在的な利点を明らかにした。 > 2.284)。

査読レポート

肝細胞癌 (HCC) は、最も一般的な原発性肝臓悪性腫瘍であり、世界中で癌関連死亡の 3 番目に多い原因です [1]。 多くの化学療法や標的治療薬が評価されているにもかかわらず、進行性疾患に対する証明された治療法はソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブのみであり、全生存期間の利点はわずかです[2]。 最近、2 つのプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 阻害剤であるペムブロリズマブ [3] とニボルマブ [4] が、ソラフェニブ服用後に進行を経験した患者の HCC 治療に承認されましたが、それらの奏効率 (約 20%) もまた、満足できない[5]。 したがって、HCCの臨床上の利点を改善する新しい治療戦略が緊急に必要とされています。

再発および転移は、進行性肝細胞癌に対する現在の治療を受けた患者における全身療法後に頻繁に発生し、予期される事象です。 新たな証拠は、がん幹細胞（CSC）が従来の治療法や新規治療法に抵抗する固有の機構を備えており、休止期CSCが腫瘍の発生、再発、転移の原因となっているため、ほとんどの全身療法は原発腫瘍負荷を軽減することしかできないことを示唆している[6、7]。 CD133 陽性 HCC 幹細胞様細胞 [8] の存在に加えて、CD133 発現が HCC 患者のより高い段階の腫瘍および予後不良と相関していることを示す研究が増えている [9, 10]。 CD133をHCC治療の標的として使用する。 CD133 陽性 CSC を標的とするキメラ抗原受容体特異的 T (CAR-T) 細胞が、HCC の臨床治療ツールとして登場しました (NCT02541370)。

癌に対するCAR-T細胞ベースの免疫療法は、導入遺伝子を宿主ゲノムに安定的に組み込むことに基づいており、注入された遺伝子改変子孫が長期的な治療効果を提供できるようになります。 現在まで、ほとんどのCAR-T細胞療法は、T細胞に導入遺伝子を挿入するために広く安全に使用されてきた伝統的なウイルスベクターシステムを介して生産されていますが、免疫原性、臨床グレードの組換えウイルスベクターの高コスト、および挿入突然変異誘発の可能性が制限されています。それらの臨床応用[11、12]。 非ウイルス遺伝子導入システムは、CAR-T 細胞を生産する現在の方法に代わる魅力的な方法です。 ウイルスベクターの最も一般的な代替品はトランスポゾンです。 CAR-T 細胞の生産には、トランスポゾンに基づくさまざまなシステムが報告されており、これらのシステムは、CAR-T 細胞の GMP 製造において免疫原性が低く、安全性プロファイルが強化され、コストが削減されます。 現在臨床試験中の利用可能な技術の中で、Sleeping Beauty (SB) トランスポゾン システムは、開始からヒトへの応用まで最も急速な発展を遂げています [13]。 ミニサークル (MC) は、SB トランスポザーゼおよびトランスポゾンの供給源としてプラスミドに代わる新しい代替手段を構成するスーパーコイル DNA ベクターです。 従来のプラスミドと比較して、MC は細菌のバックボーン配列と抗生物質耐性遺伝子を欠いているため、哺乳類細胞にトランスフェクトされた場合、より安定で高レベルの一過性遺伝子発現が得られます [14、15]。